据估计，内酯存在于近三分之一的天然产物和药用活性分子中。特别是，具有与氧原子相邻的季碳中心的γ-丁内酯广泛存在于天然产物中，并且在生物活性靶标的有价值的合成中间体中发挥着关键作用。过渡金属催化商业化脂肪酸的双γ-C(sp3)–H官能化提供了合成γ-芳基化γ-内酯直接高效的方法。

　　自从MPAA配体的发现以来，一系列双功能配体的开发改变了sp3 C–H活化领域，拓宽了天然底物范围并使反应类型多样化。有趣的是，由于脂肪酸在生物活性分子和有机分子中大量存在，因此通过Pd催化的C(sp3)–H脂肪酸官能化引起了广泛关注。目前已经开发了一系列催化系统，用于末端β-或γ-甲基C(sp3)–H键的各种配体转化，以实现各种反应。尽管取得了这些进展，但相对于甲基C–H键选择性活化亚甲基C–H键仍然具有挑战性，因为后者对钯催化的 C–H 活化反应具有更低的反应性。

　　美国斯克里普斯研究所的余金权教授和他的研究小组一直致力于开发具有挑战性的新型钯催化C–H功能化反应，以实现更有效的途径来制造药物化学分子。此前，他们通过钯催化的γ-亚甲基C–H活化和功能化，开发了特殊二酸的γ-内酯化和环酸的γ-芳基化。然而，γ-内酯化仅限于二酸，而γ-C(sp3)–H芳基化仅针对环状底物实现。开发高效催化剂实现直链脂肪酸中γ-亚甲基 C(sp3) –H 键官能化仍然是一个尚未解决的挑战。

　　在这项工作中，余和同事们成功开发了使用天然羧酸酯作为导向基团的无环脂肪酸的γ-芳基化和γ-内酯化方法。值得注意的是，C–H活化位点选择性由配体控制，L,X 型CarboxPyridone配体选择性生成γ-芳基化γ-内酯产物，而不是传统方法得到的 β-芳基化产物。这项工作的重要性在于对更为惰性的γ-亚甲基 C–H键进行功能化以实现同时构筑C–C新键和C–O新键，并从无环化合物合成环状γ-芳基化γ-内酯产物简单的脂肪酸。相较于之前的工作，反应不在局限于二酸或环状羧酸，但在这项工作中，他们通过双γ-C(sp3)−H活化反应将两者结合起来，实现更为惰性的智联羧酸的串联芳基化/内酯化。值得注意的是，这项工作还提供了一种对C(sp3)–H三级键进行功能化的方法。

　　在这项工作中，多种α-季碳脂肪族羧酸能兼容，在最有的反应条件下可产生中等至良好的γ-芳基化γ-内酯产物。羧酸中脂肪链的长度不影响反应的选择性和产率。脂肪族侧链和支链底物上的氯取代基、芳烃取代基也具有良好的耐受性。在这项工作中，芳基碘偶联配偶体上的一系列给电子、吸电子或电子中性取代基具有良好的耐受性。

　　作者通过大规模反应（1 mmol）证明了这些反应的实用性，分离收率为 80%，使用氢化铝锂作为还原剂可以轻松将其转化为具有药用价值的二取代四氢呋喃衍生物。

　　为了更深入地了解这些反应的机制，作者进行了多次对照实验和H/D交换实验。各种对照实验表明：（1）β-甲基C–H活化是可逆的，但在标准反应条件下不能生成任何产物；（2）而 β-或γ-亚甲基C–H激活似乎是不可逆的。各种对照实验的结果表明，该反应的机理更为复杂，可能经过短暂的β,γ-脱氢，然后氧化加成芳基碘并环化为γ-芳基化内酯。

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